Ataxia hereditaria: La enfermedad en que Cuba tiene la mayor prevalencia global y es campo de incesante investigación

Cuando en marzo de 2019 el Doctor en Ciencias, Luis C. Velázquez Pérez afirmaba ante la creación en La Habana de la Red Panamericana de las Ataxias Hereditarias, que ello era una prueba palpable del desarrollo de una conciencia en el mundo sobre la necesidad de encauzar todos los esfuerzos a una terapia; lo hacía además desde el compromiso y la consagración de haberse dedicado por casi 30 años al estudio de esta enfermedad.

“El termómetro marca una nueva era en las investigaciones, ya encaminadas a la búsqueda de un tratamiento. Se han descubierto biomarcadores de alto valor científico, se conocen más los mecanismos productores de estas enfermedades, y los sitios por donde inicia la degeneración aún antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad”, aseguraba el científico, hoy presidente de la Academia de Ciencias de Cuba y quien fuese por dos décadas director del Centro para la Investigación y Rehabilitación de Ataxias Hereditarias de Holguín (CIRAH).

Una ruta trazada que no se detuvo pese a la llegada de la pandemia de covid-19, pues este es un campo de incesante investigación científica, dijo a Cubadebate el experto.

“Las ataxias hereditarias son un grupo de enfermedades degenerativas del sistema nervioso, tanto central como periférico, que tienen un curso progresivo e invalidante a través del tiempo y van produciendo una discapacidad motora en las personas que las padecen. Ello los lleva a la silla de ruedas, encamamiento y muchas fallecen por la presencia de enfermedades intercurrentes, es decir enfermedades respiratorias, bronconeumonías, entre otras”, explicó Velázquez Pérez.

Agregó que en el mundo se reconocen casi 50 formas moleculares de las Ataxias Espinocerebelosas, de ellas la Ataxia SCA3 o enfermedad de Machado Joseph es la más frecuente y le sigue la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2, de la cual Cuba es el país que en el mundo concentra la mayor cantidad de enfermos y descendientes en riego de enfermar.

De acuerdo con el neurocientífico, la edad promedio de inicio de esta enfermedad es alrededor de los 30 años, aunque se pueden afectar personas más jóvenes, incluyendo niños.

“Se caracteriza por trastornos de la coordinación, del equilibrio, de la marcha, del lenguaje, que van empeorando a través del tiempo”, refirió.

Es una enfermedad causada por una mutación en el brazo largo del cromosoma 12—abundó el experto—, que produce una alteración genética, la cual conlleva a que se produzca la muerte de neuronas, de estructuras fundamentalmente del cerebelo y de otras partes del sistema nervioso dando lugar a los síntomas mencionados.

Es válido tener en cuenta que el cerebelo es una estructura pequeña que concentra más de la mitad de las neuronas del cerebro e interviene sobre todo en las funciones motoras y cognitivas del ser humano.

“Pero esa mutación también es capaz de producir otras enfermedades degenerativas como párkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia fronto temporal, o sea que hay una asociación de una mutación que provoca varias enfermedades como estas”, explicó.

Esto, consideró el profesor Velázquez Pérez, la hace ser una enfermedad muy interesante y Cuba cuenta con liderazgo a nivel mundial en su estudio. “Siempre que se habla de ataxia en cualquier lugar del mundo se recurre a la experiencia del grupo de investigadores cubano”, afirmó.

En Cuba existen las prevalencias más altas a nivel mundial, así como la incidencia también, con casi 200 familias afectadas. Nos referimos a la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA 2), apuntó el entrevistado.

Estadísticas sanitarias apuntan que la prevalencia a nivel mundial de las ataxias hereditarias es aproximadamente de 3 a 5 casos por 100 000 habitantes. Pero en Cuba esta prevalencia es superior a los 30 casos por 100 000 habitantes.

“Estamos hablando de una enfermedad hereditaria. Es decir que tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que cada descendiente de una persona enferma tiene un riesgo a priori de un 50% de desarrollar la enfermedad”, dijo.

Especialmente, la provincia de Holguín, en el oriente cubano, reúne la mayor cantidad de enfermos, aunque se ha ido distribuyendo a nivel nacional, sobre todo en la región occidental y más en la capital con el paso de los años.

“Hay que recordar que Holguín aporta aproximadamente el 15% de toda la población que emigra hacia la capital, y esa es una de las razones por las cuales La Habana tiene varios pacientes”, refirió el académico titular.

La tasa en relación al número de enfermos en este territorio supera los 50 casos por 100 000 habitantes.

En un artículo científico publicado en abril del 2020 en los Anales de la Academia de Ciencias de Cuba, bajo el título “Ataxias hereditarias y COVID-19: posibles implicaciones fisiopatológicas y recomendaciones”, por los científicos Luis C. Velázquez Pérez, Yaimeé Vázquez Mojena, Roberto Rodríguez Labrada, se plantea que “dentro de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA, del inglés autosomal dominant cerebellar ataxias), las espinocerebelosas (SCA, del inglés spinocerebellar ataxia) son las más frecuentes, y de ellas actualmente se conocen casi 50 formas moleculares diferentes”.

“Son más frecuentes la SCA3 y la SCA2. Existe también un número importante de formas recesivas, entre las cuales la más frecuente es la ataxia de Friedreich, además de otras formas como la ataxia telangiectasia y la que se produce por déficit de vitamina E”, apunta el texto.

La publicación explica que estas ataxias agrupan en el país a casi 1000 enfermos y cerca de 10 000 descendientes en riesgo de enfermar. La provincia de Holguín presenta la frecuencia mayor, que supera el 96,4% de los enfermos, y el 95,7 % de las familias con ataxias autosómicas dominantes pertenecen a la forma molecular SCA2, es decir la ataxia espinocerebelosa tipo 2.

Una idea del impacto de este tipo de ataxia nos la puede dar los resultados de un estudio epidemiológico nacional, realizado en los años 2017 y 2018, que permitió definir la existencia de 848 casos (87,42 %), pertenecientes a 124 familias diagnosticadas con SCA2.

Hasta el momento, las ataxias siguen siendo enfermedades huérfanas de tratamiento curativo. No existen todavía medicamentos que ralenticen notablemente el curso de la enfermedad. Sin embargo, son numerosos los esfuerzos de la comunidad científica cubana en ese sentido, con varios ensayos clínicos desarrollados de diversos tratamientos farmacológicos para la enfermedad.

En ese sentido, Rodríguez Labrada explicó a Cubadebate que en el Congreso BioHabana 2022 fueron presentados los resultados del ensayo clínico desarrollado con el fármaco neuroprotector NeuroEPO en sus fases I y II, en pacientes cubanos con ataxia espinocerebelosa tipo 2.

El estudio—dijo el neurocientífico— se realizó en Holguín en el CIRAH.

“Los resultados fueron muy alentadores, una vez que demostraron que el tratamiento es seguro y tolerable en los pacientes durante seis meses. En relación al beneficio clínico, comprobamos que el tratamiento durante seis meses tiene un efecto beneficioso sobre las funciones cognitivas de los pacientes evaluados, en este caso con marcadores electrofisiológicos específicos, como son el estudio electrofisiológico de los movimientos oculares”.

En relación con la severidad de la ataxia— apuntó el experto— se encontraron evidencias pequeñas de que el fármaco mejora la enfermedad, pero, insistió, solamente fueron seis meses de tratamiento.

“El nivel de resultados que obtuvimos para este periodo de tiempo, y en solo 34 pacientes que fueron incluidos en el ensayo, nos permite creer que esto no es definitivo y es necesario un segundo estudio; y eso es lo que estamos organizando en estos momentos”, puntualizó Rodríguez Labrada.

En resumen—sostuvo— las evidencias clínicas en torno al efecto del tratamiento sobre el síndrome cerebeloso, o sobre la ataxia en sí, fueron sugestivas de algún efecto clínico beneficioso, pero este debe ser comprobado en un segundo estudio más grande, con mayor número de pacientes y un año de duración.

“Por eso es que está ya en manos de la agencia reguladora cubana, el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (Cecmed), un protocolo para la valoración de un ensayo clínico Fase 3, en 80 pacientes con ataxias hereditarias autosómicas dominantes en Cuba, durante un año”, enfatizó.

El tratamiento hoy de estos pacientes consiste en terapia física; o sea rehabilitación, fisioterapia, ejercicios físicos. Cuba tiene un programa integral de rehabilitación de estas ataxias que fue creado en Holguín hace varios años, en el CIRAH y que se ha extendido a otras instituciones del país como el Hospital Fajardo, el Julito Díaz y el Centro Internacional de Restauración Neurológica (Ciren), en La Habana.

“La rehabilitación es hasta el momento el tratamiento más efectivo. El ejercicio bien dosificado ha reportado hasta un 70 % de mejoría. Combinado con terapia farmacológica, también ha demostrado efectividad en cuanto a una mayor calidad de vida. Otros medicamentos, resultado de ensayos clínicos, que hoy se emplean por los pacientes cubanos son el sulfato de cinc y el Compvit-B, cuyos resultados han sido muy beneficiosos para mejorar alteraciones sensoriales, incluso en estadios previos al desarrollo de la enfermedad ”, dijo el investigador.

Todos los medicamentos que hoy se aplican en estos pacientes son fármacos sintomáticos, dirigidos a atenuar, controlar los diferentes síntomas que provoca la enfermedad, remarcó.

Justamente en medio del embate del virus, la Red Cubana para el Estudio de las Ataxias Hereditarias, que incluye especialistas de diferentes provincias de la región oriental central y occidental del país, continuó su quehacer. Gracias a esta red se pudo realizar la actualización de un estudio epidemiológico nacional y también dos investigaciones relacionadas con el impacto de la covid-19 en los pacientes con ataxias hereditarias de Cuba.

Los resultados del primer estudio relacionados con la covid fueron publicados en la revista The Cerebellum, donde se demostró la repercusión que en el orden motor y psicológico produjo la enfermedad en un alto porcentaje de estos pacientes. Este estudio incluyó alrededor de 300 pacientes de todo el país.

Lo cierto es que varias investigaciones demuestran que hay una predisposición genética en la población general del país para esta enfermedad, razón por la que su estudio sigue siendo obligatorio.

Resulta particularmente alentador en ese camino el proyecto nacional sobre marcadores en el campo de las ataxias hereditarias, que pertenece al programa nacional de neurociencia y neurotecnología y el cual conduce el profesor Velázquez Pérez.

“Los biomarcadores son parámetros biológicos que permiten cuantificar la progresión de una enfermedad o la variación que puede existir en determinado comportamiento de la misma cuando se usan intervenciones, por ejemplo, ensayos clínicos”, explicó el académico.

Agregó que los investigadores del centro “tuvimos la oportunidad de describir algo que se conoce como estadio preclínico o prodrómico de la enfermedad, que no es más que el diagnóstico de esta antes de que el individuo desarrolle las manifestaciones clínicas de la misma, trastornos de coordinación, en el equilibrio, la marcha...”.

Ello—enfatizó— permite desarrollar un diagnóstico temprano, basado en que es una enfermedad hereditaria, donde hay una mutación, así como describir qué parámetros objetivos existen que nos permitan evaluar el comportamiento de la enfermedad a través del tiempo y nos posibiliten diseñar una estrategia de tratamiento.

“El centro cuenta con la tecnología que permitió identificar en los descendientes de los enfermos la presencia de la mutación, y al encontrarla se empezaron a hacer un grupo de estudios (electrofisiológicos, clínicos, moleculares, bioquímicos, imagenológicos) que identificaron el estadio prodrómico de la enfermedad. En el 2014 se publicaron los primeros resultados en la revista The Lancet Neurology, una publicación científica que tiene un factor de impacto por encima de 40 aproximadamente”, apuntó Velázquez Pérez.

Esta es un área, comentó, en la que los investigadores cubanos trabajan hoy de conjunto con varios científicos, incluyendo un grupo de Estados Unidos y Alemania, en un proyecto de colaboración para la evaluación de marcadores basados en sensores portátiles colocados externamente en las personas, que detectan distintas señales de movimiento y trasmiten esta información inalámbricamente a un equipo portátil que cuantifica los principales trastornos de la marcha, la postura, el equilibrio, entre otros aspectos.

Sobre los principales resultados de la investigación cubana sobre biomarcadores y diagnóstico temprano de la ataxia comentó que se trata de un estudio integrador, transversal y longitudinal de más de 20 años, desarrollado por el equipo de trabajo del CIRAH.

Dijo que se encontraron biomarcadores neurofisiológicos fundamentalmente, que se clasificaron en biomarcadores preclínicos, aquellos biomarcadores que se pueden identificar desde estadios previos al desarrollo de la enfermedad en los sujetos portadores de la mutación SCA2 antes que tengan los síntomas y signos clínicos de la ataxia.

El académico mencionó que dentro de esos biomarcadores los principales son los que cuantifican los movimientos oculares sacádicos (aquellos movimientos rápidos e intermitentes que realizan los ojos para poder seguir la línea y para que la palabra que queremos leer quede enfocada en la fóvea, es decir, en la parte de mayor visión de la retina).

Además, hay otros que cuantifican los trastornos de conducción central de la vía corticoespinal, formada por los axones de las neuronas motoras.

Otro tipo de biomarcadores hallados—precisó— fueron los de progresión (surgen desde la corteza motora), “que son los que permiten cuantificar cómo la enfermedad va cambiando a través del tiempo, los niveles de severidad que ocurren en las diferentes estructuras, periféricas y centrales del sistema nervioso”.

Mencionó además los biomarcadores electrofisiológicos de daño genético, que son los que permiten tener una información objetiva de la afectación tóxica del daño genético sobre diferentes estructuras del sistema nervioso.

“Hay otros que combinan todas las alteraciones que se llaman biomarcadores multimodales”, precisó.

“Tales resultados constituyen aportes al estudio y diagnóstico de las ataxias en Cuba y el mundo”, afirmó el prestigioso investigador

Cuba presenta la población mejor estudiada a nivel mundial para esta enfermedad, un camino en el que no ceja la ciencia cubana.

Se trata de— como escribiese la periodista cubana Hilda Pupo en el prólogo del libro “Las ataxias en Cuba. Biografía de un proyecto”, del profesor Velázquez Pérez— “cambiarles la suerte a los marcados por el azar genético”.